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日前，中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學研究所)竺淑佳研究組與中科院上海藥物研究所羅成研究組合作，揭示了快速抗抑郁新藥的關(guān)鍵分子機制，為靶向NMDA受體設計新型抗抑郁藥的研發(fā)提供了重要基礎(chǔ)。7月28日，《自然》在線發(fā)表了這項研究成果。

抑郁癥是一種最常見的精神疾病。氯胺酮作為能快速起效的新型抗抑郁藥，是抗抑郁領(lǐng)域近幾十年來最重要的發(fā)現(xiàn)。但是，氯胺酮會造成分離性幻覺等副作用，并有作為娛樂性毒品被濫用的風險，極大地限制了它的臨床應用。因此，研發(fā)副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁藥，一直是全世界眾多科學家努力的方向。

在這項研究中，竺淑佳團隊聚焦在成年哺乳動物腦內(nèi)表達最豐富的兩種亞型GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B NMDA受體上，前期利用真核細胞表達系統(tǒng)進行了大量蛋白表達與純化的條件摸索。在得到穩(wěn)定的NMDA受體蛋白后，研究人員結(jié)合冷凍電鏡技術(shù)解析了氯胺酮結(jié)合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亞型NMDA受體的三維結(jié)構(gòu)。

“我們團隊通過點突變篩選及電生理實驗鑒定了GluN1-N616及GluN2A-L642(同源GluN2B-L643)這兩個關(guān)鍵氨基酸是參與氯胺酮結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸。這兩個位點的突變會顯著影響氯胺酮抑制NMDA受體通道活性的效力，有力地證明了這兩個關(guān)鍵氨基酸在氯胺酮抑制通道活性過程中發(fā)揮重要作用。”論文共同通訊作者竺淑佳研究員解釋說。

為了進一步解析受體與氯胺酮之間的相互作用，羅成研究組進行了分子動力學模擬。論文共同通訊作者羅成告訴《中國科學報》：“模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GluN2A-L642對氯胺酮結(jié)合能的貢獻最大，其疏水側(cè)鏈可與氯胺酮形成疏水作用，同時發(fā)現(xiàn)了GluN1-N616會與氯胺酮形成氫鍵作用。”

該研究通過電鏡“看到”并確認了氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點，并揭示了GluN1-N616的氫鍵作用和GluN2A-L642的疏水作用，在氯胺酮穩(wěn)定結(jié)合在NMDA受體的通道空腔內(nèi)并阻斷通道的過程中起著關(guān)鍵作用。研究人員還進一步探討了手性異構(gòu)體R-氯胺酮和S-氯胺酮在結(jié)合和分子機制上的相同點和差異點。

中科院院士蒲慕明表示，這一系列發(fā)現(xiàn)揭示了靶向谷氨酸能受體快速抗抑郁新藥的分子機制，為抗抑郁新藥設計和個性化精確醫(yī)療提供重要信息。

中科院院士張明杰對此也有很高的評價：該研究給出了一個非常直接的氯胺酮如何和離子通道中關(guān)鍵氨基酸互相作用的機制，并提供了如何通過這些結(jié)構(gòu)信息來設計新的化合物，讓這些化合物能夠達到更有選擇性，更有效的抑制NMDA受體的活性，而同時能降低藥物類似成癮等的副作用，有著極其重要的科學意義和臨床價值。值得一提的是，這一突破是竺淑佳團隊多年來專心系統(tǒng)地研究NMDA受體的作用機制的結(jié)晶。他們上個月在《神經(jīng)元》發(fā)表了一篇研究論文，該論文系統(tǒng)地闡述了NMDA受體的活性如何受配體及各種小分子調(diào)節(jié)。

浙江大學醫(yī)藥學部主任、中科院院士段樹民認為，在氯胺酮快速抗抑郁機制研究方面，我國科學家這幾年有持續(xù)的高質(zhì)量工作產(chǎn)出，顯示我國在這一領(lǐng)域的研究走在了國際前沿。

科學家解析快速抗抑郁新藥關(guān)鍵分子機制

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